SRY 유전자(Sex-determining Region Y gene)는 Y 염색체의 짧은 팔(p arm) 11.2 위치(Yp11.2)에 존재하는 유전자로, 수아강 포유류(유태반류와 유대류)에서 수컷 성 결정을 개시하는 핵심 유전자이다. SRY는 "Sex-determining Region Y"의 약자이며, 이 유전자에 의해 암호화되는 단백질은 성 결정 영역 Y 단백질(sex-determining region Y protein, SRY) 또는 고환 결정 인자(testis-determining factor, TDF)라고 불린다.
유전자 구조와 진화
SRY 유전자는 인트론(intron)이 없는 단일 엑손(exon) 구조로 이루어져 있으며, SOX(SRY-like box) 유전자군에 속한다. 진화적으로 SRY는 X 염색체에 위치한 SOX3 유전자의 유전자 중복(gene duplication)을 통해 발생한 것으로 추정된다. 이 중복은 단공류(오리너구리 등)와 수아강 포유류가 분기된 이후에 일어났으며, 단공류는 SRY 유전자를 가지고 있지 않다. SRY는 빠르게 진화하는 유전자로, 종 간에 HMG 상자(high-mobility group box) 영역은 보존되어 있지만 그 외의 영역은 보존성이 낮다.
기능과 작용 메커니즘
SRY 유전자가 암호화하는 단백질은 DNA 결합 단백질(전사 인자)로서, 스테로이드 생성 인자 1(SF-1) 단백질과 결합하여 SOX9 유전자의 발현을 상향 조절한다. 구체적인 과정은 다음과 같다.
- 배아 발생 초기, 생식능선(urogenital ridge)을 따라 위치한 원시 생식선 세포는 남성 또는 여성 세포로 분화할 수 있는 양분화능(bipotential) 상태에 있다.
- SRY 단백질은 핵 내로 이동하여 SF-1과 복합체를 형성하고, SOX9 유전자의 고환 특이적 인핸서(TESCO, testis-specific enhancer of Sox9 core)에 결합한다.
- SRY의 HMG 영역이 DNA의 작은 홈(minor groove)에 결합하여 DNA를 구부리고 풀어내는 구조적 변화를 유도함으로써 SOX9 유전자의 전사를 촉진한다.
- SOX9 단백질은 양성 피드백 루프를 통해 자신의 발현을 추가로 증폭시키며, 섬유아세포 성장 인자 9(FGF9)와 프로스타글란딘 D2(PGD2)에 의해 이 발현이 유지된다.
- 충분한 수준의 SOX9이 발현되면 생식선의 양분화능 세포가 세르톨리 세포(Sertoli cell)로 분화하기 시작하고, 이어서 고환 발달이 진행된다.
이러한 과정은 일반적으로 수정 후 6~8주경에 시작된다. 고환의 라이디히 세포(Leydig cell)는 테스토스테론을 분비하고, 세르톨리 세포는 뮐러관 억제 호르몬(anti-Müllerian hormone)을 분비하여 여성 생식 기관의 발달을 억제한다.
SRY 유전자 이상과 성 발달 장애
SRY 유전자의 돌연변이 또는 염색체 재배열은 다양한 성 발달 장애(disorders of sex development)를 유발할 수 있다.
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스와이어 증후군(Swyer syndrome): 감수 분열 과정에서 SRY 유전자가 Y 염색체에서 X 염색체로 전위(translocation)되어 Y 염색체에 SRY가 없게 된 경우, 핵형은 XY이지만 고환 발달이 일어나지 않고 여성 표현형이 나타난다. 자궁과 난관은 정상적으로 형성되지만 생식선은 기능하지 않는다.
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XX 남성 증후군(de la Chapelle syndrome): SRY 유전자가 X 염색체로 전위되어 XX 핵형을 가진 개체가 남성 표현형을 나타내는 경우이다.
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클라인펠터 증후군(Klinefelter syndrome): 정상 Y 염색체와 여러 개의 X 염색체(XXY)를 가진 핵형으로, 남성 표현형을 나타낸다.
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안드로겐 불감성 증후군(androgen insensitivity syndrome): SRY 유전자는 정상적으로 존재하지만 안드로겐 수용체 유전자의 결함으로 인해 XY 핵형의 개체가 여성 표현형을 나타낸다.
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캄포멜릭 이형성증(campomelic dysplasia): SOX9 유전자의 돌연변이로 인해 연골 형성에 결함이 생기며, 46,XY 개체의 약 3분의 2에서 남성-여성 성전환(sex reversal)이 나타난다.
올림픽 성별 확인 검사에서의 활용
SRY 유전자는 1992년 국제올림픽위원회(IOC)가 도입한 올림픽 여성 선수 성별 확인 검사에 활용된 바 있다. SRY 유전자가 검출된 선수는 여성 종목에 참가할 수 없도록 하였으나, 1996년 애틀랜타 올림픽에서 SRY 유전자가 검출된 8명의 여성 선수는 모두 추가 조사 결과 위양성(false positive)으로 판명되어 실격 처리되지 않았다. 이들은 SRY 유전자를 가지고 있음에도 부분적 또는 완전한 안드로겐 불감성으로 인해 외형적으로 여성 표현형을 나타내고 있었다. 이후 미국의학협회 등 여러 전문 학회의 비판에 따라 염색체 검사 방식은 2000년 올림픽부터 폐지되었다. 2025년 세계육상연맹(World Athletics)은 성별 자격 확인을 위한 구강 점막 검사를 도입한다고 발표하였으며, 2026년 3월 IOC는 여성 종목 참가 자격 결정을 위한 일회성 SRY 유전자 검사를 부활시켰다.
연구 동향
SRY 유전자의 연구는 주로 생쥐 모델을 통해 이루어지고 있다. CRISPR-Cas9 기술을 이용한 SRY 유전자 녹아웃(knockout) 모델(돼지, 생쥐)에서는 유전적으로 수컷이지만 암컷 표현형을 나타내는 성전환 표현형이 확인되었다. 반대로 SRY 유전자를 XX 개체에 삽입하는 녹인(knock-in) 연구도 진행 중이며, 이는 침입종 개체군 조절 등에 응용 가능성이 연구되고 있다. 2020년에는 생쥐 SRY 유전자좌에 SRY-T라는 두 번째 엑손이 존재한다는 사실이 보고되어 기존의 단일 엑손 모델이 수정되었다.
