티틴(Titin)은 근육의 횡문근(가로무늬근)에서 발견되는 거대 단백질로, 커넥틴(connectin)이라고도 불린다. 인간의 경우 TTN 유전자에 의해 암호화되며, 이 유전자는 2번 염색체의 장완(q31.2)에 위치하고 363개의 엑손으로 구성되어 있다. 티틴은 현재까지 알려진 가장 큰 단백질로, 성인 인간의 체내에는 약 0.5kg의 티틴이 존재하는 것으로 추정된다.
발견 및 명명
1954년 나토리 레이지(Reiji Natori)가 근섬유 내 탄성 구조의 존재를 처음 제안하였고, 1977년 마루야마 코스카크(Koscak Maruyama) 연구팀이 커넥틴(connectin)이라는 탄성 단백질을 분리하였다. 1979년 왕 쿠안(Kuan Wang) 연구팀이 전기영동에서 높은 분자량의 탄성 단백질을 확인하고 이를 티틴(titin)이라고 명명하였다. 명칭은 그리스 신화의 거신(巨神)인 티탄(Titan)에서 유래하였다. 1995년 지크프리트 라베이트(Siegfried Labeit)와 베른하르트 콜메러(Bernhard Kolmerer)가 인간 심장 티틴의 cDNA 서열을 최초로 결정하였다.
분자 구조
티틴은 근육의 가장 기본적인 수축 단위인 근절(sarcomere)의 Z-선(Z-disc)에서 M-선(M-line)까지 연결되며, 하나의 티틴 분자는 근절 절반 길이에 걸쳐 있다. 인간의 표준형(canonical) 티틴 단백질은 34,350개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 분자량은 약 3,816,030 Da(달톤)이다. 분자식은 C₁₆₉,₇₁₉H₂₇₀,₃₇₄N₄₅,₆₈₈O₅₂,₂₃₈S₉₁₁이다.
티틴은 주로 두 가지 유형의 단백질 도메인으로 구성된다: 132개의 피브로넥틴 III형(FN3) 도메인과 112개의 면역글로불린(Ig) 도메인으로, 총 244개의 도메인이 선형으로 배열되어 있다. 구조적으로 N-말단 I-밴드(I-band) 영역과 C-말단 A-밴드(A-band) 영역으로 구분된다. I-밴드는 분자의 탄성 부분으로, PEVK 영역(프롤린, 글루탐산, 발린, 라이신이 풍부한 영역)을 포함한다. A-밴드는 단백질 자(ruler) 역할을 하는 것으로 간주되며, 면역글로불린과 피브로넥틴 반복 서열이 혼합되어 있고 세린/트레오닌 키나아제 활성을 가진다.
기능
티틴의 주요 기능은 다음과 같다:
- 근절의 두꺼운 필라멘트(마이오신)를 안정화하고 중심에 위치시키는 역할
- 근절이 과도하게 늘어나는 것을 방지
- 늘어난 후 근절을 스프링처럼 원래대로 되돌리는 탄성 제공
- 근육의 수동적 탄성(passive elasticity)의 주요 원천
- 근육 세포에서 수축 장치 조립을 위한 접착 템플릿 역할
- 염색체의 구조 단백질로서의 기능도 확인됨
티틴은 근육에서 마이오신 다음으로 세 번째로 풍부한 단백질이다. 티틴의 탄성은 PEVK 영역의 엔트로피 탄성과 Ig 도메인의 가역적 풀림(unfolding)에 의해 발생한다.
아이소폼
선택적 스플라이싱(alternative splicing)에 의해 다양한 티틴 아이소폼이 생성된다. 심장에서는 N2B(더 짧고 단단함)와 N2BA(더 길고 유연함)의 두 가지 주요 아이소폼이 발현된다. 건강한 성인 심장에서 N2BA는 약 30~50%, N2B는 약 50~70%를 차지한다. 골격근에서 발현되는 아이소폼은 더 길고 유연한 특성을 가진다.
임상적 중요성
TTN 유전자의 돌연변이는 여러 질환과 연관되어 있다:
- 돌연변이로 인한 단백질 절단(TTN truncating variants)은 가족성 및 산발성 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy, DCM)의 가장 흔한 유전적 원인으로, 가족성 DCM의 약 25%, 산발성 DCM의 약 15%를 차지한다.
- 가족성 비후성 심근병증 9형(CMH9)
- 조기 호흡부전을 동반한 유전성 근병증(HMERF)
- 경골 근육디스트로피(TMD)
- 사지-근육대 근육디스트로피 2J형(LGMD2J)
- 중증 근무력증(myasthenia gravis) 환자에서 티틴 자가항체가 발견됨
언어학적 의의
티틴의 완전한 화학명(IUPAC 명명법에 따른 아미노산 서열 전체를 나열한 이름)은 189,819개의 문자로 구성되어 있으며, 이는 때때로 영어에서 가장 긴 단어로 언급되기도 한다. 그러나 언어학자들은 일반적으로 화합물의 공식 명칭을 언어적 단어로 간주하지 않는다. 티틴의 아미노산 서열은 UniProt 데이터베이스(Q8WZ42)에서 확인할 수 있다.
