지방 생합성(脂肪生合成, 영어: lipogenesis 또는 lipid biosynthesis)은 생체 내에서 지방산과 글리세롤 등을 원료로 하여 중성지방(트리아실글리세롤), 인지질, 콜레스테롤 에스테르 등 다양한 지질 분자를 합성하는 대사 경로의 총칭이다. 주로 간, 지방 조직, 유선 등에서 활발하게 일어나며, 에너지 저장, 세포막 구성, 신호 전달 물질 생성 등에 필수적인 과정이다.
주요 경로 및 기전
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지방산 합성 (Fatty Acid Synthesis)
- 아세틸-CoA(acetyl-CoA)를 출발 물질로 하여 말로닐-CoA(malonyl-CoA)를 거쳐 팔미트산(palmitate, C16:0) 등 장쇄 지방산을 합성하는 과정이다.
- 세포질에서 일어나며, 핵심 효소 복합체인 지방산 합성효소(FAS, fatty acid synthase)가 반응을 촉매한다.
- 아세틸-CoA 카복실레이스(ACC)가 아세틸-CoA를 말로닐-CoA로 전환하는 속도 제한 단계를 수행한다.
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지방산 신장 및 변형 (Fatty Acid Elongation and Desaturation)
- 신생 합성된 팔미트산은 소포체 막에 위치한 신장 효소 복합체(ELOVL 계열)에 의해 더 긴 사슬 지방산으로 연장된다.
- 탈수소효소(Desaturase, 예: SCD1)에 의해 이중 결합이 도입되어 불포화 지방산(예: 올레산, 리놀레산 등)이 생성된다.
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트리아실글리세롤(TAG) 합성 (Kennedy Pathway 등)
- 글리세롤-3-인산 또는 다이하이드록시아세톤 인산(DHAP)을 골격으로 하여, 아실-CoA가 순차적으로 에스테르 결합을 통해 첨가되어 포스파티드산(PA)을 거쳐 디아실글리세롤(DAG)을 생성하고, 최종적으로 트리아실글리세롤로 합성된다.
- 이 과정은 주로 소포체에서 일어나며, 디아실글리세롤 아실전이효소(DGAT)가 최종 단계를 촉매한다.
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인지질 및 복합 지질 합성
- 포스파티드산(PA)을 전구체로 하여 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜이노시톨(PI) 등 세포막의 주요 구성 성분인 인지질이 합성된다.
- 콜레스테롤은 아세틸-CoA로부터 메발론산 경로(Mevalonate pathway)를 통해 별도로 합성되며, 아실-CoA 콜레스테롤 아실전이효소(ACAT)에 의해 콜레스테롤 에스테르 형태로 저장된다.
조절 기전
- 호르몬 조절: 인슐린은 지방 생합성을 촉진하는 대표적인 호르몬으로, ACC, FAS, SCD1 등 핵심 효소의 유전자 발현과 활성을 증가시킨다(주로 SREBP-1c 전사 인자 매개). 반면 글루카곤, 아드레날린 등은 cAMP-PKA 경로를 통해 ACC를 인산화·비활성화하여 지방 생합성을 억제하고 지방 분해를 촉진한다.
- 영양 상태: 고탄수화물 섭취 시 과잉 탄수화물이 아세틸-CoA로 전환되어 지방 합성 기질로 공급된다. AMPK는 세포 에너지 부족 시(고 AMP/ATP 비율) ACC를 인산화하여 지방 생합성을 억제한다.
- 전사 인자: SREBP-1c(Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c), ChREBP(Carbohydrate Response Element Binding Protein) 등이 지방 합성 관련 효소 유전자들의 발현을 총괄 조절한다.
생리적 의의 및 병리적 연관성
- 에너지 저장: 섭취 열량이 소모 열량을 초과할 때, 과잉 탄수화물과 단백질이 지방산으로 전환되어 지방 조직의 지방구에 트리아실글리세롤 형태로 저장된다.
- 세포막 항상성: 세포 분화, 분열, 소포체 스트레스 대응 등에 필요한 막 지질을 공급한다.
- 대사 질환: 지방 생합성의 과도한 활성화는 비만, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상경화증 등의 발병 기전과 밀접하게 연관되어 있다. 이에 따라 ACC, FAS, DGAT, SREBP-1c 등은 대사 질환 치료제 개발의 표적 단백질로 연구되고 있다.
