1940년대 초반 보컬 그룹 '더 파이드 파이퍼스(The Pied Pipers)'의 멤버로 음악 경력을 시작했으며, 프랭크 시나트라와 토미 도시 오케스트라(Tommy Dorsey Orchestra)와 협연하며 이름을 알렸다. 그녀는 부드럽고 맑은 음색, 완벽한 음정과 표현력으로 큰 사랑을 받았다.
솔로 활동으로 전향한 후에는 더욱 큰 성공을 거두었다. 1952년 빌보드 차트 1위를 기록한 히트곡 "You Belong to Me"를 비롯해 "Jambalaya (On the Bayou)", "Make Love to Me", "Shrimp Boats" 등 다수의 곡을 히트시키며 대중적 인기를 얻었다. 그녀는 다양한 장르를 아우르는 폭넓은 음악적 스펙트럼과 안정적인 라이브 실력으로 호평받았다.
특히 조 스태퍼드는 유머 감각을 발휘한 독특한 프로젝트로도 유명하다. 남편이자 편곡가 겸 지휘자인 폴 웨스턴(Paul Weston)과 함께 '조나단 앤 달린 에드워즈(Jonathan and Darlene Edwards)'라는 가상의 페르소나를 만들어, 의도적으로 음정이 불안하고 박자가 엉성한 '재능 없는 라운지 가수' 콘셉트의 코미디 음반을 발표했다. 이 프로젝트는 큰 인기를 얻어 1961년 그래미 어워드 코미디 앨범상을 수상하기도 했다.
1960년대 초반 연예계에서 은퇴한 후에도 그녀의 음악은 수십 년간 음악 팬들의 기억 속에 남았다. 조 스태퍼드는 진지한 보컬리스트로서의 면모와 기발한 유머 감각을 동시에 보여준 독보적인 아티스트로 평가받는다.