인터페론 감마(interferon gamma, IFN-γ)는 이량체로 구성된 용해성 사이토카인으로, 제2형 인터페론(type II interferon)의 유일한 구성원이다. 면역계에서 선천면역과 적응면역을 연결하는 핵심 신호 분자로 작용하며, 주로 자연 살해 세포(NK 세포), CD4+ 보조 T세포(Th1 세포), CD8+ 세포독성 T세포, 자연 살해 T세포(NKT 세포) 및 선천성 림프구 세포(ILC)에서 생산된다.
발견 및 명명
인터페론 감마는 초기에 '면역 인터페론'(immune interferon)으로 불렸다. 1965년 E. F. Wheelock이 피토헤마글루티닌(phytohemagglutinin)으로 자극된 인간 백혈구의 생산물로서 처음 그 존재를 보고하였다. 이후 항원에 의해 자극된 인간 림프구나 투베르쿨린에 감작된 생쥐의 복막 림프구에서도 발견되었다. 인간에서 인터페론 감마 단백질은 IFNG 유전자에 의해 암호화되며, 이 유전자는 12번 염색체(12q15)에 위치한다.
분자 구조
인터페론 감마 단량체는 143개의 아미노산으로 구성되며, 여섯 개의 알파 나선(α-helix) 코어와 C말단 부위의 펼쳐진 서열로 이루어져 있다. 생물학적으로 활성을 가지는 이량체(dimer)는 두 단량체가 역평행하게 결합하여 형성된다. 제1형 인터페론(IFN-α, IFN-β)과 혈청학적으로 구별되며, 산(acid)에 약한 반면 제1형 인터페론은 산에 강하다.
수용체 및 신호 전달
인터페론 감마는 세포 표면의 인터페론 감마 수용체(IFNGR)에 결합하여 신호를 전달한다. 이 수용체는 IFNGR1(α 사슬)과 IFNGR2(β 사슬)로 구성된 이종이량체(heterodimer)이다. 리간드 결합 후 JAK1 및 JAK2 티로신 키나아제가 활성화되고, 이어서 STAT1 전사 인자가 인산화되어 STAT1-STAT1 동종이량체를 형성한 후 핵으로 이동한다. 핵 내에서 STAT1 이량체는 감마 활성화 서열(GAS)에 결합하여 인터페론 자극 유전자(ISG)의 전사를 유도한다. 이 경로 외에도 mTOR, MAPK, PI3K/AKT 신호 전달 경로도 활성화된다.
생물학적 기능
인터페론 감마는 항바이러스, 면역조절, 항종양 활성을 가지며, 다양한 생리학적 및 세포 단위 반응을 유도한다. 주요 기능은 다음과 같다.
- 대식세포(macrophage)의 중요한 활성화 인자로, 대식세포의 항원제시 능력과 리소좀 활성을 증가시키고 유도성 일산화 질소 합성효소(iNOS)를 활성화한다.
- 제2형 주조직 적합성 복합체(MHC class II) 분자 발현을 유도하고, 제1형 MHC 분자 발현도 증가시킨다.
- 자연 살해 세포(NK 세포) 활성을 촉진한다.
- 활성화된 형질세포(B세포)의 IgG2a와 IgG3 생산을 유도한다.
- 백혈구 이동에 필요한 부착과 결합을 촉진한다.
- Th1 세포 분화를 촉진하고 Th2 세포 분화를 억제하는 양성 피드백 과정을 통해 면역 반응의 방향을 조절한다.
- 육아종(granuloma) 형성에서 대식세포를 활성화하여 세포 내 기생 병원체를 제거하는 능력을 강화한다.
- 임신 중 자궁 자연살해세포에서 분비되어 산모의 나선동맥 벽을 확장시키고 착상 부위로의 혈류를 증가시키는 역할을 한다.
임상적 의의
인터페론 감마의 잘못된 발현은 여러 자가면역 질환과 연관되어 있다. 인터페론 감마 수용체(IFNGR1 또는 IFNGR2) 유전자의 돌연변이는 세포 내 병원체, 특히 마이코박테리아 감염에 대한 심각한 감수성을 초래한다.
재조합 인간 인터페론 감마(인터페론 감마 1b)는 만성 육아종성 질환(CGD)과 골화석증(osteopetrosis)의 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. ACTIMMUNE®이라는 상품명으로 판매되며, 주로 대장균(Escherichia coli)에서 발현되어 생산된다. 특발성 폐섬유증(IPF) 치료 목적으로는 승인되지 않았다.
인터페론 감마는 면역항암요법에서 암세포의 MHC 분자 발현을 상향조절하여 면역 인식 기능을 증가시키고, 암세포 증식을 억제하며, 종양 전이를 감소시키는 잠재적 효과가 연구되고 있으나 아직 암 치료제로 승인되지는 않았다.
조절
인터페론 감마의 발현은 5' 비번역 부위(5' UTR)에 있는 슈도노트(pseudoknot) 요소, microRNA(miR-29), T세포에서의 GAPDH 결합 등을 통해 전사 및 번역 수준에서 조절된다.
