인슐린 수용체(영어: insulin receptor, IR)는 세포막에 위치한 막관통 수용체 티로신 키네이스(receptor tyrosine kinase, RTK)로서, 인슐린(insulin) 및 인슐린 유사 성장 인자(IGF-I, IGF-II)에 의해 활성화되는 단백질이다. 인간의 경우 INSR 유전자에 의해 암호화되며, 19번 염색체(19p13.2)에 위치한다.
구조
인슐린 수용체는 두 개의 α 서브유닛(분자량 약 135 kDa)과 두 개의 β 서브유닛(분자량 약 95 kDa)으로 구성된 α₂β₂ 이종사량체(heterotetramer) 구조를 가진다. α 서브유닛은 세포외 영역에 존재하며 인슐린 결합 부위를 포함하고, β 서브유닛은 세포막을 관통하는 단일 막관통 나선(transmembrane helix)과 세포질 내 티로신 키네이스 도메인을 포함한다. α 서브유닛과 β 서브유닛은 이황화 결합(disulfide bond)으로 연결되어 있으며, 두 개의 α 서브유닛 사이에도 이황화 결합이 존재하여 수용체가 공유 결합된 이량체(dimer) 형태를 유지한다. 이는 다른 RTK들과 구별되는 특징으로, 대부분의 RTK는 리간드 결합에 의해 이량체화되는 반면 인슐린 수용체는 리간드가 없을 때도 안정적인 이량체를 형성한다.
세포외 도메인(ectodomain)은 L1 도메인(leucine-rich repeat), 시스테인 풍부 영역(cysteine-rich region, CR), L2 도메인, 그리고 세 개의 피브로넥틴 III형 도메인(FnIII-1, FnIII-2, FnIII-3)으로 구성된다. FnIII-2 도메인 내에는 푸린(furin) 절단 부위가 존재하여 전구체(preproreceptor)가 성숙한 α 및 β 서브유닛으로 가공된다.
두 가지 이소형(isoform)이 존재하는데, 엑손 11의 선택적 스플라이싱(alternative splicing)에 의해 생성된다. 긴 형태(Long, HIR-B)는 12개의 아미노산을 추가로 포함하며, 짧은 형태(Short, HIR-A)는 이를 포함하지 않는다. IR-A는 IGF-II에 대해 더 높은 친화도를 보인다.
리간드 결합 및 활성화 기전
인슐린 수용체의 리간드 결합은 복잡한 동역학을 보이며, 음성 협동성(negative cooperativity)을 나타낸다. 인슐린은 수용체의 두 개의 서로 다른 결합 부위(사이트 1과 사이트 2)에 결합한다. 사이트 1은 한 α 서브유닛의 L1 도메인과 다른 α 서브유닛의 αCT(C-말단 나선)가 함께 형성하는 주 결합 부위이다. 사이트 2는 FnIII-1 도메인의 측면에 위치한다. 고친화도 결합을 위해서는 하나의 인슐린 분자가 두 개의 α 서브유닛에 동시에 결합하여 이들을 가교(crosslink)해야 한다.
리간드가 결합하지 않은 상태(apo 상태)에서 인슐린 수용체의 세포외 도메인은 Λ자 형태의 자가억제(auto-inhibited) 구조를 취한다. 인슐린이 결합하면 수용체는 큰 구조적 변화를 일으켜 T자 형태의 활성 구조로 전환된다. 이 과정에서 두 막근접(membrane-proximal) 도메인이 가까워지고, 세포질 내 키네이스 도메인이 서로 근접하여 상호 인산화(trans-phosphorylation)가 가능해진다.
자가인산화 및 신호 전달
인슐린 결합에 의해 활성화된 β 서브유닛의 티로신 키네이스 도메인은 여러 티로신 잔기에서 자가인산화(autophosphorylation)를 일으킨다. 주요 인산화 부위는 다음과 같다:
- 접합막 영역(juxtamembrane domain): Tyr-999 (인간 INSR 기준)
- 활성화 루프(activation loop): Tyr-1185, Tyr-1189, Tyr-1190 (이전 명명법으로는 1146, 1150, 1151)
- C-말단 영역: Tyr-1355, Tyr-1361
인산화된 Tyr-999는 인슐린 수용체 기질(insulin receptor substrate, IRS) 단백질(IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4) 및 Shc 어댑터 단백질의 PTB(phosphotyrosine-binding) 도메인에 대한 도킹 부위를 제공한다.
주요 신호 전달 경로
인슐린 수용체는 두 가지 주요 신호 전달 경로를 활성화한다:
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PI3K-AKT/PKB 경로: 인산화된 IRS 단백질은 PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키네이스)의 p85 조절 서브유닛을 모집한다. PI3K는 PIP2를 PIP3로 전환하고, 이는 PDK1과 AKT/PKB를 활성화한다. AKT는 GLUT4 포도당 수송체의 세포막 이동, 글리코겐 합성, 단백질 합성, 지질 합성, 포도당 신생합성 억제 등 인슐린의 대사적 효과의 대부분을 매개한다.
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Ras-MAPK 경로: Shc 또는 IRS 단백질을 통해 GRB2-SOS 복합체가 모집되어 Ras를 활성화하고, 이어서 Raf-MEK-ERK 키네이스 캐스케이드를 통해 세포 성장과 분화를 조절한다.
조절 및 종료
인슐린 수용체 신호는 여러 수준에서 조절된다:
- PTP1B, PTPRE, PTPRF 등의 단백질 티로신 포스파타제에 의한 탈인산화
- 클라트린 매개 세포내이입(endocytosis)을 통한 수용체 하향 조절(downregulation)
- SOCS(suppressor of cytokine signaling) 단백질에 의한 음성 조절
- GRB10, GRB14 어댑터 단백질에 의한 키네이스 활성 억제
- PTEN, SHIP2 등의 지질 포스파타제에 의한 PI3K 경로 억제
임상적 의의
인슐린 수용체 유전자의 돌연변이는 다양한 중증 인슐린 저항성 증후군을 유발한다:
- 라브슨-멘덴홀 증후군(Rabson-Mendenhall syndrome, RMS)
- 레프레쇼니즘(Leprechaunism, Donohue 증후군)
- A형 인슐린 저항성 흑색극세포증(IRAN type A)
- 가족성 고인슐린혈증 저혈당증 5형(HHF5)
인슐린 수용체 신호 전달의 이상은 제2형 당뇨병, 비만, 암, 알츠하이머병 등 다양한 질환과 연관되어 있다. 인슐린 수용체는 여러 종류의 암(유방암, 결장암, 폐암, 난소암, 갑상선암 등)에서 과발현되는 것으로 보고되었다.
발현 조직
인슐린 수용체는 간, 지방 조직, 골격근 등 인슐린의 주요 표적 조직에서 높게 발현되며, 말초 신경, 신장, 폐포, 췌장, 태반, 혈관 내피, 섬유아세포, 단핵구, 과립구, 적혈구, 피부 등 다양한 조직에서도 발현된다. IGF1R과의 하이브리드 수용체 형태로도 존재한다.
