이마티닙(Imatinib)은 스위스 노바티스(Novartis)사가 개발한 표적 항암제로, 상품명 글리벡(Gleevec/Glivec)으로도 알려져 있다. 티로신 인산화효소 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI) 계열에 속하는 저분자(small molecule) 의약품이다.
작용 기전
이마티닙은 BCR-ABL 티로신 인산화효소를 선택적으로 억제한다. BCR-ABL 단백질은 만성 골수성 백혈병(CML) 환자의 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome) 이상으로 인해 생성되는 비정상적인 티로신 인산화효소로서, 백혈병 세포의 증식을 유도한다. 이마티닙은 이 효소의 활성을 차단하여 암세포의 증식을 억제하고 세포사멸(apoptosis)을 유도한다. 또한 이마티닙은 혈소판 유래 성장인자 수용체(PDGFR)와 줄기세포 인자(SCF) 수용체인 c-Kit의 티로신 인산화효소도 억제한다.
적응증
미국 식품의약국(FDA) 승인 기준 이마티닙의 주요 적응증은 다음과 같다.
- 새로 진단된 성인 및 소아의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 만성기
- 인터페론-알파 치료에 실패한 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(급성기, 가속기, 만성기)
- 재발성 또는 불응성 성인 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구 백혈병(Ph+ ALL)
- 새로 진단된 소아 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구 백혈병(Ph+ ALL) - 화학요법 병용
- 혈소판 유래 성장인자 수용체(PDGFR) 유전자 재배열 관련 골수이형성/골수증식성 질환(MDS/MPD)
- D816V c-Kit 돌연변이가 없는 침습성 전신성 비만세포증(ASM)
- FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제 양성 과다호산구증후군(HES) 및/또는 만성 호산구 백혈병(CEL)
- 절제 불가능, 재발성 또는 전이성 융기피부섬유육종(DFSP)
- KIT(CD117) 양성 절제 불가능 또는 전이성 악성 위장관 기질 종양(GIST)
- KIT(CD117) 양성 GIST 절제술 후 보조 요법
역사
1992년 비임상 시험이 시작되었고, 1998년 임상 시험이 개시되었다. 임상 시험에서 만성기, 가속기 및 급성기 만성 골수성 백혈병에 대한 효과와 안전성이 입증되어 2001년 5월 FDA 판매 승인을 받았다. 이마티닙은 표적 항암제의 대표적 성공 사례로 평가되며, 만성 골수성 백혈병의 치료 패러다임을 변화시켜 환자의 5년 생존율을 크게 향상시켰다.
화학적 정보
- IUPAC 명칭: 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide
- 분자식: C29H31N7O (유리염기), C29H31N7O·CH4SO3 (메실산염)
- 분자량: 493.6 g/mol (유리염기), 589.7 g/mol (메실산염)
- CAS 등록번호: 152459-95-5 (유리염기), 220127-57-1 (메실산염)
약동학
- 생체이용률: 약 98%
- 최고 혈장 농도 도달 시간: 경구 투여 후 2~4시간
- 단백질 결합률: 약 95%
- 대사: 주로 간 CYP3A4 효소에 의해 대사됨
- 반감기: 약 18시간 (주 활성 대사체 CGP74588의 반감기는 약 40시간)
- 배설: 주로 대변으로 배출(약 68%), 소변으로 약 13%
용법
성인 만성기 CML의 경우 1일 1회 400mg을 식사와 함께 경구 투여한다. 가속기 또는 급성기 CML의 경우 1일 600mg, GIST의 경우 1일 400mg을 투여한다. 소아의 경우 체표면적 기준으로 용량을 산정한다.
주요 부작용
30% 이상의 환자에서 보고된 가장 흔한 부작용은 부종(특히 안와 주위 부종 및 하지 부종), 오심, 구토, 근육 경련, 근골격계 통증, 설사, 발진, 피로, 복통 등이다. 혈액학적 독성(호중구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈)이 나타날 수 있어 정기적인 혈액 검사가 필요하다. 간독성, 심부전, 출혈, 위장관 천공 등 중대한 이상 반응이 보고된 바 있다.
임신 및 수유
이마티닙은 태아에 유해할 수 있으므로 임신 중 사용이 권장되지 않으며, 가임기 여성은 치료 기간 및 마지막 투여 후 14일간 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 수유 중인 여성은 치료 기간 및 마지막 투여 후 1개월간 수유를 중단해야 한다.
