연관 불평형(Linkage Disequilibrium, LD)은 집단 유전학에서 사용되는 핵심 개념으로, 특정 개체군 내에서 서로 다른 유전자자리(locus)에 위치한 대립유전자들이 무작위적·독립적으로 결합하지 않고, 특정 조합으로 더 자주 또는 더 드물게 함께 나타나는 현상을 의미한다. 즉, 두 대립유전자의 관찰된 공동 발생 빈도가 두 대립유전자가 독립적으로 유전된다고 가정할 때의 기댓값과 유의미하게 다를 때, 그 유전자자리들은 연관 불평형 상태에 있다고 한다.
수학적 정의
연관 불평형은 수학적으로 연관 불평형 계수(D)로 정량화된다. 한 유전자자리의 대립유전자 A의 빈도를 p_A, 다른 유전자자리의 대립유전자 B의 빈도를 p_B, 같은 생식자에 A와 B가 함께 존재하는 빈도(하플로타입 빈도)를 p_AB라고 할 때,
D = p_AB - p_A × p_B
로 정의된다. D ≠ 0이면 연관 불평형 상태, D = 0이면 연관 평형(linkage equilibrium) 상태를 의미한다. 양의 D값은 특정 대립유전자 조합이 무작위 기댓값보다 더 자주 나타남을, 음의 D값은 더 드물게 나타남을 의미한다.
파생 척도
D값은 대립유전자 빈도에 따라 최대 범위가 달라지므로, 서로 다른 유전자자리 쌍 간의 연관 불평형 정도를 직접 비교하기 어렵다. 이를 해결하기 위해 두 가지 표준화된 척도가 주로 사용된다.
- D′ (Lewontin's D′): D를 이론적 최댓값으로 나누어 표준화한 값으로, 0에서 1 사이의 값을 가진다.
- r²: 두 유전자자리 사이의 상관관계 계수를 제곱한 값으로, D²를 각 대립유전자 빈도의 함수로 나누어 계산된다. r²는 0에서 1 사이의 값을 가지며, 1에 가까울수록 완전한 연관 불평형을 의미한다.
영향 요인
연관 불평형의 패턴은 여러 집단 유전학적 요인에 의해 결정된다. 주요 요인으로는 자연선택, 유전자 재조합의 비율, 돌연변이율, 유전자 표류(genetic drift), 교배 방식, 개체군 계층화(population stratification), 유전자 연관(genetic linkage) 등이 있다. 이 중 유전자 재조합은 연관 불평형을 감소시키는 주요한 요인으로, 재조합이 자주 일어날수록 대립유전자 조합이 무작위화되어 연관 불평형이 붕괴(decay)된다.
활용
연관 불평형은 유전체 연구에서 널리 활용된다. 전장 유전체 연관 분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)에서는 질병 관련 변이와 연관 불평형 관계에 있는 주변 단일염기다형성(SNP)을 이용하여 질병 유전자좌를 탐색한다. 또한 연관 불평형 분석을 통해 하플로타입 블록(haplotype block) 구조를 파악하고, 개체군의 진화 역사와 유전적 구조를 추론하는 데 사용된다. 연관 불평형은 유성 생식을 하는 개체군뿐만 아니라 무성 생식을 하는 생명체에도 적용될 수 있는 개념이다.
주요 분석 도구
연관 불평형을 계산·시각화하는 데 사용되는 대표적인 소프트웨어로는 PLINK, Haploview, TASSEL, GOLD, SNeP, LDlink 등이 있으며, 이들은 SNP 및 인델(insertion-deletion) 변이 데이터를 기반으로 LD 지표를 산출한다.
