역전사효소 억제제(Reverse-transcriptase inhibitor, RTIs)는 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는 데 사용되는 항레트로바이러스 약물의 한 종류로, B형 간염 치료제로도 사용된다. RTIs는 HIV 및 기타 레트로바이러스의 복제에 필요한 역전사효소의 활성을 억제하는 기전을 가진다.
작용 기전
HIV가 세포를 감염시킬 때 역전사효소는 바이러스의 단일 가닥 RNA 게놈을 이중 가닥 바이러스 DNA로 합성한다. 이후 바이러스 DNA는 숙주 염색체 DNA에 통합되어 전사 및 번역 과정을 통해 바이러스를 복제하게 된다. RTIs는 역전사효소의 효소 기능을 차단하여 이중 가닥 바이러스 DNA의 합성 완료를 방지함으로써 HIV의 증식을 억제한다. B형 간염 바이러스(HBV)의 경우 DNA 형태의 유전 물질을 운반하며 복제를 위해 RNA 의존성 DNA 중합효소를 사용하는데, RTIs 중 일부 화합물이 HBV 복제를 차단할 수 있어 이 경우 중합효소 억제제라고도 불린다.
종류
RTIs는 크게 네 가지 종류로 구분된다.
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뉴클레오사이드 유사 역전사효소 억제제 (NRTIs): 가장 먼저 개발된 항레트로바이러스 약물 종류이다. 바이러스 DNA 합성에 필요한 디옥시뉴클레오티드의 유사체로, 성장하는 바이러스 DNA 사슬에 통합되기 위해 자연 디옥시뉴클레오티드와 경쟁한다. NRTI는 디옥시리보스에 3'-OH기가 없어 DNA 사슬 연장을 불가능하게 하여 사슬 종결을 유도한다. 대표적인 약물로는 지도부딘(AZT), 라미부딘(3TC), 아바카비르(ABC), 엠트리시타빈(FTC) 등이 있다.
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뉴클레오타이드 유사 역전사효소 억제제 (NtRTIs): NRTI와 작용 기전은 본질적으로 동일하나, 초기 인산화 단계가 필요하다는 차이가 있다. 대표적인 약물로는 테노포비르(TDF)와 아데포비르(ADV)가 있다.
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비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTIs): NRTI와 달리 효소에 직접 결합하여 역전사효소를 차단하는 비경쟁 억제제이다. DNA 합성 과정에 필요한 역전사효소의 단백질 도메인 이동을 억제한다. 대표적인 약물로는 에파비렌즈, 네비라핀, 에트라비린, 릴피비린, 도라비린 등이 있다.
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뉴클레오사이드 역전사효소 전좌 억제제 (NRTTIs): 비교적 새로운 종류의 항바이러스제로, 이슬라트라비르(Islatravir, MK-8591)가 이에 해당하며 머크에 의해 개발되었다.
내성 메커니즘
HIV-1 역전사효소는 교정 능력이 없어 약물 선택적 압력에 의해 돌연변이가 발생할 수 있으며, 이는 NRTI 및 NNRTI에 대한 내성을 유발한다. NRTI 내성의 주요 메커니즘은 정상 뉴클레오티드에 비해 뉴클레오티드 유사체의 DNA 내 통합 감소와, 통합된 약물의 절단 또는 가수분해 제거(열인산화)이다. NNRTI 내성의 경우 억제제와 NNRTI 결합 포켓 사이의 접촉 방해, 주머니 내부 중요 상호작용의 방해, 결합 포켓의 형태 변화 등이 주요 메커니즘으로 알려져 있다.
부작용
NRTI는 미토콘드리아 장애를 유발할 수 있으며, 증상이 있는 젖산산증을 포함한 여러 부작용과 연관되어 있다. NRTI와 NtRTI는 바이러스뿐만 아니라 숙주 DNA 합성에도 영향을 미칠 수 있어 약물 독성 및 부작용의 원인이 된다.
