고려가 원(元)과의 화의를 맺고 개경으로 환도할 것을 결정하자, 이에 반대하여 삼별초를 이끌고 대몽항쟁을 전개하였다. 삼별초는 원래 최씨 무신정권의 사병 조직이었으나, 몽골의 침략에 맞서 강화도로 피난했던 고려 정부가 개경 환도를 추진하자 이에 불복하고 독자적인 항쟁을 시작했다.
1270년(원종 11년), 배중손은 삼별초를 지휘하여 강화도를 떠나 진도(珍島)로 이동하였다. 그는 진도 용장산성(龍藏山城)을 근거지로 삼고, 왕족인 승화온(承化溫, 영종의 아들)을 추대하여 독자적인 정권을 세웠다. 배중손은 몽골과의 강화를 거부하고 개경 환도를 추진하는 고려 정부에 맞서 대내적으로는 고려 조정의 통치권을 부정하고, 대외적으로는 몽골에 대항하는 입장을 견지했다. 그는 일본과 남송(南宋)에 사신을 보내 원의 고려 지배를 알리고 지원을 요청하는 등 국제적인 외교 활동도 펼쳤다.
그러나 고려-몽골 연합군의 공격으로 1271년 진도가 함락되자, 배중손은 김통정(金通精)과 함께 잔여 세력을 이끌고 제주도(濟州島)로 근거지를 옮겼다. 제주도에서 항파두리성(缸坡頭里城)을 쌓고 최후의 항전을 준비했으나, 1273년(원종 14년) 고려-몽골 연합군의 총공격으로 항파두리성이 함락되면서 전사하였다.
배중손의 삼별초 항쟁은 고려의 자주성을 지키려는 최후의 몸부림이자, 몽골의 침략에 맞선 민족 저항 정신을 상징하는 사건으로 역사에 기록되고 있다.