그는 50년 가까이 이어진 긴 경력 동안 무대와 영화를 오가며 활동했으며, 특히 무성 영화 시대에서 유성 영화 시대로 성공적으로 전환한 몇 안 되는 배우 중 한 명으로 평가받는다. 주로 품위 있고 권위 있는 인물, 즉 판사, 의사, 아버지, 군 장교 등의 역할을 맡아 강직하고 현명한 이미지를 구축했다. 1928년 영화 《더 패트리어트(The Patriot)》로 아카데미 남우주연상 후보에 올랐다. 그는 할리우드 스튜디오 시스템의 황금기 동안 메트로 골드윈 메이어(MGM)의 핵심적인 성격파 배우 중 한 명으로 활약했다.
루이스 스톤의 가장 잘 알려진 역할은 1937년부터 1946년까지 제작된 인기 시리즈 영화 《앤디 하디(Andy Hardy)》 16편 중 15편에서 연기한 제임스 K. 하디 판사 역할이다. 이 역할에서 그는 주인공 앤디 하디의 현명하고 자애로운 아버지이자 지역 사회의 존경받는 인물로서 대중에게 깊은 인상을 남겼다. 이 외에도 《그랜드 호텔(Grand Hotel, 1932)》, 《퀸 크리스티나(Queen Christina, 1933)》, 《젠다의 포로(The Prisoner of Zenda, 1937)》, 아카데미 작품상 수상작인 《미니버 부인(Mrs. Miniver, 1942)》 등 수많은 고전 영화에 출연하며 폭넓은 연기 스펙트럼을 보여주었다. 그의 사망 당시까지 그는 할리우드에서 가장 꾸준히 활동한 배우 중 한 명이었다.