이 카타콤베는 고대 로마의 귀족 가문인 플라비아 도미틸라(Flavia Domitilla) 가문의 사유지에서 시작되었다고 알려져 있으며, 2세기부터 5세기경까지 초기 기독교도들의 비밀스러운 매장지로 활용되었다. 도미틸라라는 이름은 베스파시아누스 황제의 손녀이자 도미티아누스 황제의 조카였던 플라비아 도미틸라와 연관이 있다. 그녀는 기독교 신앙을 가졌다는 이유로 박해를 받았다고 전해진다. 원래는 가문의 사유지였으나, 점차 로마의 기독교 공동체를 위한 공동 묘지로 확장되었다.
도미틸라 카타콤베는 수 킬로미터에 달하는 복잡한 지하 통로와 수만 개의 무덤을 포함한다. 벽면을 파서 만든 단순한 틈새 무덤인 로쿨리(loculi), 좀 더 넓은 가족 무덤인 쿠비쿨룸(cubiculum) 등이 있으며, 특히 순교자 네레우스와 아킬레우스(Saints Nereus and Achilleus)의 무덤과, 지하에 지어진 바실리카(basilica)는 이곳의 중요한 특징이다. 이 바실리카는 4세기 말에 재건된 것으로 추정되며, 기독교인들이 모여 예배를 드리고 순교자들을 기리던 장소였다.
도미틸라 카타콤베는 초기 기독교 미술의 중요한 보고이다. 벽화, 프레스코화 등에는 '선한 목자(Good Shepherd)', '최후의 만찬'을 상징하는 그림, 물고기, 비둘기, 닻 등 다양한 기독교 상징들이 묘사되어 있다. 이러한 미술 작품들은 당시 기독교도들의 신앙과 내세관을 엿볼 수 있는 귀중한 자료이며, 로마 미술 양식에 기독교적 주제가 어떻게 접목되었는지를 보여준다.
이 카타콤베는 역사적, 고고학적으로 매우 중요한 유적으로, 초기 기독교 공동체의 삶과 문화, 그리고 로마 제국 내에서의 기독교 확산 과정을 이해하는 데 핵심적인 정보를 제공한다. 오늘날 도미틸라 카타콤베는 방문객들에게 공개되어 있으며, 로마의 고대 유적 중 하나로 보존되고 있다.