단백질 슈퍼패밀리(영어: protein superfamily)는 공통 조상을 추론할 수 있는 단백질의 가장 큰 그룹(계통군)을 의미한다. 생물정보학 및 분자생물학에서 단백질을 진화적 관계에 따라 분류하는 체계 중 최상위 단위에 해당한다.
단백질 슈퍼패밀리는 하나 이상의 단백질 패밀리(protein family)로 구성된다. 단백질 패밀리는 서열 유사성과 기능적 유사성이 높은 단백질들의 집합인 반면, 슈퍼패밀리는 이보다 더 먼 공통 조상으로부터 진화한 여러 패밀리들을 포함한다. 슈퍼패밀리에 속한 단백질들은 아미노산 서열의 유사성이 낮아(일반적으로 25% 미만의 서열 동일성) 서열만으로는 직접적인 상동성을 확인하기 어려운 경우가 많다. 그러나 단백질의 3차원 구조적 정렬(structural alignment)과 기계적 유사성(mechanistic similarity)을 통해 공통 조상으로부터 유래하였음을 추론할 수 있다.
슈퍼패밀리 분류는 단백질 구조 분류 데이터베이스인 SCOP(Structural Classification of Proteins)과 CATH 등에서 체계적으로 제공된다. 또한 MEROPS(단백질가수분해효소 데이터베이스) 및 CAZy(탄수화물 활성 효소 데이터베이스)와 같은 특수 분류 체계에서는 유사한 개념으로 '단백질 클랜(protein clan)'이라는 용어를 사용하기도 한다.
단백질 슈퍼패밀리 개념은 진화적으로 먼 관계에 있는 단백질들 간의 구조적·기능적 유사성을 이해하고, 단백질의 진화 역사를 추적하는 데 중요한 역할을 한다.
