다이서(Dicer)는 RNase III 그룹에 속하는 엔도리보뉴클레이스(endoribonuclease) 효소로, 이중가닥 RNA(dsRNA)와 pre-microRNA(pre-miRNA)를 각각 짧은 간섭 RNA(siRNA)와 마이크로RNA(miRNA)로 절단하는 기능을 수행한다. 이렇게 생성된 RNA 단편은 길이가 약 20~25개의 염기쌍이며 3' 말단에 2개 염기의 돌출부를 가진다.
생물학적 기능
다이서는 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 경로에서 필수적인 역할을 한다. 세포 내에서 생성되거나 외부에서 유입된 이중가닥 RNA 또는 miRNA 전구체를 절단하여 siRNA나 miRNA를 만들고, 이렇게 생성된 작은 RNA 분자는 RNA 유도 침묵 복합체(RISC, RNA-induced silencing complex)에 결합하여 상보적인 서열을 가진 전령 RNA(mRNA)를 분해하거나 번역을 억제함으로써 유전자 발현을 조절한다. RISC의 핵심 구성 요소인 Argonaute 단백질이 mRNA 분해의 촉매 역할을 수행한다.
명명의 유래
다이서(Dicer)라는 이름은 2001년 스토니브룩 대학교(Stony Brook University)의 박사 과정 학생이었던 Emily Bernstein이 콜드스프링하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory)의 Gregory Hannon 연구실에서 연구를 수행하던 중 붙여졌다. Bernstein은 이중가닥 RNA에서 작은 RNA 단편을 생성하는 효소를 발견했으며, 이후 초파리(Drosophila)의 CG4792 유전자가 해당 효소를 암호화하고 있음을 확인하여 이 효소를 '다이서'(Dicer, '자르는 것'이라는 의미)라고 명명하였다.
단백질 구조
인간 다이서(hsDicer 또는 Dicer1)는 헬리카제(helicase) 도메인, PAZ(Piwi/Argonaute/Zwille) 도메인, 2개의 RNase III 촉매 도메인, 2개의 이중가닥 RNA 결합 도메인(DUF283 및 dsRBD) 등 여러 기능적 도메인을 포함한다. PAZ 도메인은 dsRNA의 2개 뉴클레오티드 3' 돌출부에 결합하고, RNase III 도메인은 dsRNA 주위에 유사-이량체(pseudo-dimer)를 형성하여 가닥 절단을 개시한다. PAZ 도메인과 RNase III 도메인 사이의 거리는 커넥터 나선(connector helix)의 각도에 의해 결정되며, 생성되는 마이크로RNA 산물의 길이에 영향을 준다.
진화적 보존
다이서의 상동체(orthologs)는 다양한 생물체에 존재한다. 원생동물인 Giardia intestinalis의 다이서가 최초로 결정 구조가 밝혀진 사례였으며, 이후 인간, 식물, 곤충 등 여러 종에서 연구가 진행되었다. 식물의 경우 애기장대(Arabidopsis thaliana)에서 4종류의 다이서 유사 단백질(DCL1~DCL4)이 존재하며 각각 miRNA 생성, 바이러스 면역, 염색질 변형, 전사 후 침묵 등 다양한 기능을 담당한다.
임상적 의의
다이서의 발현 이상은 여러 질환과 관련이 있다. 연령 관련 황반변성(AMD) 환자의 망막 색소 상피(RPE)에서는 다이서 수치가 감소되어 있으며, 이로 인해 Alu RNA가 축적되어 염증 반응을 통해 RPE 세포가 퇴화하는 것으로 알려져 있다. 또한 다양한 암종에서 다이서 발현 수준의 변화가 관찰되는데, 폐암과 난소암에서는 다이서 발현 감소가 불량한 예후와 상관관계를 보이는 반면, 전립선암과 식도암에서는 높은 발현이 불량한 예후와 연관된다. 다이서는 DNA 복구, 바이러스 면역 반응에도 관여하는 것으로 보고되어 있다. DICER1 유전자의 돌연변이는 신경초종증(schwannomatosis)을 동반한 다결절성 갑상선종과도 연관되어 있다.
