각성제(psychostimulants)는 중추신경계의 흥분을 유발하며, 대표적으로 암페타민(amphetamine), 메스암페타민(methamphetamine), 코카인(cocaine), 메틸페니데이트(methylphenidate) 등이 이에 속한다. 이들 약물이 시냅스 전달에 미치는 영향은 주로 중뇌 변연계(mesolimbic system)의 도파민 신경전달을 중심으로 연구되어 왔다.
도파민 방출 기전의 변화
각성제는 시냅스 전 도파민 신경전달을 정상적인 생리적 조절로부터 분리시키는 방식으로 작용한다. 암페타민 계열 약물은 도파민 수송체(DAT)의 기질로 작용하여 역수송(reverse transport)을 통해 세포질 내 도파민을 시냅스 틈으로 방출시킨다. 이 과정은 활동전위(action potential)에 의존하지 않는 비세포외배출(non-exocytotic) 방식의 도파민 방출을 유도하는 것이 특징이다(Sulzer, 2011). 또한 암페타민은 시냅스 소포 내 pH 구배를 붕괴시켜 소포 내 도파민을 세포질로 재분배하며, VMAT2(소포 모노아민 수송체)의 기질로 작용하여 소포 내 도파민 저장을 감소시킨다. 이로 인해 단일 소포 융합 사건당 방출되는 신경전달물질의 양(퀀텀 크기, quantal size)이 감소한다.
그러나 생체 내(in vivo) 연구에서는 암페타민이 활동전위 의존적 기전을 통해서도 도파민 방출을 증가시킨다는 상반된 증거가 제시되었다. 각성제 투여 시 도파민 일시적 신호(dopamine transients)의 빈도, 진폭 및 지속 시간이 모두 증가하며, 이는 도파민 뉴런의 활성전위 의존적 기전에 기반한다(Covey et al., 2016). 테트로도톡신(TTX)으로 도파민 뉴런의 활동전위를 차단할 경우 암페타민에 의한 모든 도파민 증가가 소멸된다는 점은, 생체 내에서 암페타민의 작용이 활동전위 의존적 성격을 강하게 띠고 있음을 시사한다.
코카인의 경우 도파민 수송체(DAT)를 직접 차단하여 시냅스 내 도파민 재흡수를 억제함으로써 세포외 도파민 농도를 증가시킨다. 이는 암페타민과 달리 정상적인 세포외배출(exocytosis) 기전에 의존하며, 도파민 뉴런의 긴장성(tonic) 및 위상성(phasic) 활동 모두에서 도파민 신호를 증폭시킨다.
글루타메이트 시냅스 전달의 가소성
각성제는 글루타메이트 시냅스 전달에도 광범위한 영향을 미친다. 암페타민과 메스암페타민은 중뇌 도파민 뉴런에서 NMDA 수용체(NMDAR) 매개 시냅스 전류를 증가시키며, 특히 GluN2B 소단위를 포함하는 NMDAR의 활성화를 통해 이 효과를 나타낸다(Li et al., 2017). 이 과정은 도파민 수송체를 통한 암페타민의 세포 내 유입에 의존하며, 흥분성 아미노산 수송체 3(EAAT3)의 세포 내 이입(internalization)을 통해 세포외 글루타메이트 농도를 증가시킴으로써 이루어진다.
반복적인 암페타민 노출은 복측피개영역(VTA) 도파민 뉴런에서 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 의존적 Ca²⁺ 신호 증폭을 증가시킨다(Ahn et al., 2010). 이는 단백질 키나아제 A(PKA)에 의한 IP3 수용체의 감작(sensitization)을 통해 매개되며, 결과적으로 NMDAR 매개 장기강화(LTP) 유도에 대한 감수성을 높인다. 이러한 메타가소성(metaplasticity)은 약물 관련 환경 자극에 대한 학습을 촉진하는 방향으로 작용할 수 있다.
코카인은 VTA 도파민 뉴런에서 AMPA 수용체와 NMDA 수용체의 비율(AMPA/NMDA ratio)을 증가시키며, 이는 단일 코카인 노출 후에도 관찰된다. 금단 기간 동안 중격측좌핵(NAc)에서는 세포막 AMPA 수용체의 발현이 증가하고, 특히 칼슘 투과성 AMPA 수용체(CP-AMPAR)의 비율이 장기간(금단 후 25~70일 이상) 지속적으로 증가한다(Conrad et al., 2008). 이는 약물 갈망(craving)의 점진적 강화(incubation)와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
시냅스 전달의 입력 특이적 조절
도파민과 세로토닌(5-HT)은 NAc 중간가시뉴런(medium spiny neurons)으로의 흥분성 시냅스 전달을 입력 특이적(input-specific) 방식으로 조절한다(Christoffel et al., 2021). 도파민은 시상방핵(paraventricular thalamus, PVT)으로부터의 입력을 선택적으로 억제하는 반면, 세로토닌은 내측전전두피질(mPFC)을 제외한 모든 영역(복측해마, 기저외측편도체, PVT)으로부터의 입력을 억제한다. 메스암페타민과 MDMA에 의한 내인성 도파민 및 세로토닌 방출은 이러한 입력 특이적 시냅스 효과를 재현한다.
콜린성 뉴런 및 기타 신경회로에서의 변화
코카인 노출은 나중등쪽덮개핵(laterodorsal tegmental nucleus, LDT)의 콜린성 뉴런으로의 흥분성 시냅스 구동력을 강화한다(Kurosawa et al., 2013). 이는 짝자극 비율(paired-pulse ratio)의 감소와 미니어처 흥분성 시냅스후전류(mEPSC) 빈도의 증가로 나타나며, NMDA 수용체 자극과 일산화질소(NO) 생성을 필요로 하는 시냅스전 가소성(presynaptic plasticity)에 해당한다.
각성제는 또한 안와전두피질(OFC)에서 등내측선조체(DMS)로의 시냅스 경로를 강화하며, 이는 과잉행동(hyperactivity)의 발현과 관련된다(Bariselli et al., 2019). 고주파 자극(HFS)을 통해 이 경로의 강화를 차단하면 각성제 유도 과잉행동이 억제된다.
세포 내 신호전달 경로
글리코겐 합성 효소 키나아제-3β(GSK-3β)는 각성제의 시냅스 및 행동 효과에서 중요한 조절자 역할을 한다(Barr & Unterwald, 2020). 코카인과 암페타민은 도파민 D2 수용체-β-arrestin2-Akt 경로를 통해 GSK-3β를 활성화시키며, GSK-3β의 약리학적 억제는 각성제 유도 과잉행동, 행동과민반응(behavioral sensitization), 조건부 장소 선호(conditioned place preference)를 차단한다. 특히 각성제 관련 맥락 기억의 재고화(reconsolidation) 과정에서 GSK-3β의 활성화가 필수적이며, NMDA 수용체-단백질 인산가수분해효소 1(PP1) 경로를 통해 매개된다.
산 감지 이온 채널(ASIC)의 역할
NAc에서 산 감지 이온 채널 1A(ASIC1A)는 시냅스 전달에 기여하며 코카인 유도 가소성을 억제하는 방향으로 작용한다(Kreple et al., 2014). ASIC1A 결손 생쥐는 코카인 조건부 장소 선호가 증가하며, NAc에서 AMPA/NMDA 비율, AMPA 수용체 정류 지수(rectification index), 미니어처 EPSC 빈도, 수상돌기 가시(dendritic spine) 밀도가 모두 증가한다. 이는 ASIC1A가 NAc에서 중독 관련 시냅스 가소성을 억제하는 방향으로 기능함을 의미한다.
내인성 칸나비노이드의 조절
각성제에 의한 도파인 일시적 신호의 활성화는 칸나비노이드 CB1 수용체의 활성화를 필요로 한다(Covey et al., 2016; Cheer et al., 2007). CB1 수용체 길항제 리모나반트(rimonabant)는 암페타민 유도 도파민 일시적 신호의 빈도 증가를 차단하지만, 도파민 재흡수 억제 및 일시적 신호 지속 시간 증가에는 영향을 미치지 않는다. 이는 내인성 칸나비노이드가 VTA에서 GABA성 입력을 억제하여 도파민 뉴런의 활성을 증가시키는 경로를 통해 각성제의 효과를 매개함을 시사한다.
종합하면, 각성제는 도파민, 글루타메이트, 세로토닌, 아세틸콜린 등 다양한 신경전달물질 시스템에 걸쳐 시냅스 전달에 복합적인 영향을 미치며, 이는 시냅스전 및 시냅스후 기전, 세포 내 신호전달 경로의 변화, 신경회로 수준의 적응을 포함한다. 이러한 변화는 약물 중독의 발달과 유지에 핵심적인 역할을 하는 것으로 이해된다.
